چرا جهش‌های ژنتیکی که سیستم ایمنی را مختل می‌کنند، در جمعیت‌ها باقی مانده‌اند؟
در ژانویه‌ی ۲۰۲۱ در گرینلند، کودکی که کمتر از دو سال داشت، بسیار بیمار بود. پزشکان نتوانستند علت آن را متوجه شوند. او تب داشت و استفراغ می‌کرد و دچار تشنج بود. کودک بیمار مشکوک به مننژیت و همچنین سل بود. او به‌منظور ارزیابی بیشتر به بیمارستان ریگ‌شواسپیتال، بزرگ‌ترین بیمارستان دانمارک در کپنهاگ، منتقل شد. تا ماه مارس، پزشکان کودک هنوز متوجه نشده بودند که چرا او بهتر نمی‌شود؛ بنابراین، با تراین موگنسن، استاد ایمنی‌شناسی در دانشگاه آرهوس دانمارک، تماس گرفتند.
موگنسن می‌گوید: «واقعاً مشخص نبود این عفونت چیست و شواهدی از عفونت باکتریایی یا سل وجود نداشت.» او و تیمش ژنوم کودک را توالی‌یابی کردند تا ببینند که سرنخی پیدا می‌کنند یا خیر. او می‌گوید: «مشخص شد جهشی ژنتیکی وجود دارد.» آنچه آن‌ها پیدا کرده بودند، جهشی در ژن کدکننده پروتئین IFNAR2 بود؛ پروتئینی که به اینترفرون‌های نوع یک متصل می‌شود.
اینترفرون‌ها خانواده‌ای از پروتئین‌ها هستند که در مبارزه با عفونت‌های ویروسی نقشی حیاتی دارند. بدون عملکرد مناسب اینترفرون‌های نوع یک، کودک نمی‌توانست هیچ‌گونه پاسخ ایمنی دربرابر ویروس‌هایی مانند کووید ۱۹ و آنفلوانزا سازمان‌دهی کند. با‌این‌حال، هنوز مشخص نبود کودک با چه ویروسی مواجه است؛ بنابراین، موگنسن با کریستوفر دانکن، دانشمند ایمنی‌شناس، تماس گرفت.
دانکن چندین سال روی همان جهش ژنتیکی پژوهش کرده بود و برای اولین‌بار آن را در مقاله‌ای گزارش کرد که سال ۲۰۱۵ در مجله‌ی Science Translational Medicine منتشر کرد. در آن مقاله، او و همکارانش این واریانت ژنتیکی را در خانواده‌ای ایرلندی پیدا کرده بودند. نوزادی ۱۳ ماهه پس از دریافت واکسن MMR که حاوی اشکال زنده، ولی ضعیف ویروس‌های سرخک و اوریون و سرخجه است، دچار آنسفالیت شدید (التهاب مغز) شد. بیماری کودک درنهایت جان او را گرفت.
پس از انتشار آن مقاله، دانکن و همکارانش با پژوهشگرانی در آلاسکا تماس گرفتند که چند کودک غیرخویشاوند را شناسایی کرده بودند که با چندین ویروس مشکل داشتند و همان واریانت ژنتیکی را داشتند. آن‌ها درمورد دو کودک در شمال کانادا با همان وضعیت نیز مطلع شدند. موگنسن و دانکن با دانستن این مسئله سراغ کودک گرینلند رفتند و درنهایت ریشه‌ی بیماری او را کشف کردند.
آنان دریافتند که سه هفته پیش از بیمارشدن، او نیز واکسن زنده MMR را دریافت کرده بود (کودک زنده ماند و اکنون سالم است). دانکن و موگنسن یافته‌های خود را در ماه آوریل در مجله‌ی Journal of Experimental Medicine منتشر کردند. پژوهشگران می‌خواستند بدانند که آیا افراد بیشتری وجود دارند که حامل این جهش ژنتیکی فهرست‌نشده باشند.
آن‌ها متوجه شدند پسر اهل گرینلند و کودکان آلاسکا همه از اینوئیت‌ها یا از تبار بومیان آلاسکا هستند. آن‌ها سوابق ژنتیکی ۵,۰۰۰ اینوئیت را بررسی کردند و دریافتند این واریانت در میان آن‌ها به‌طور شگفت‌آوری رایج است. درواقع، یک نفر از هر ۱,۵۰۰ نفر در جمعیت اینوئیت حامل آن بود.
- سلول‌هایی که می‌توانند به شما ایمنی فوق‌العاده بدهند
- ارتباط میان سلامت روده و سلامت سیستم ایمنی
- گونه‌های ویروس کرونا احتمالاً درون بدن افرادی با سیستم ایمنی ضعیف تکامل پیدا کردند
فراوانی نسبتاً زیاد این واریانت ژنی در جمعیت اینوئیت و این واقعیت که برای سال‌های متمادی کشف نشده بود، بحش جذاب معما بود. واریانت ژنتیکی مذکور احتمالاً طی «اثر بنیان‌گذار» ظاهر شده بود که در آن چندین فرد حامل جهشی هستند که از یک جد مشترک منشأ گرفته است. این اثر معمولاً در جمعیت‌هایی دیده می‌شود که از گروه‌های نسبتاً کوچکی از افراد منشأ می‌گیرند و زیاد با افراد غریبه مخلوط نمی‌شوند.
موگنسن توضیح می‌دهد: «ازآنجاکه این جمعیت‌ها قرن‌ها دورافتاده یا منزوی بودند، فراوانی چنین جهشی می‌تواند زیاد شود.»
این احتمال وجود دارد که کودکان زیادی پیش از کشف این واریانت ژنتیکی، براثر آن جان خود را از دست داده باشند. موگنسن توضیح می‌دهد: «این اواخر پژوهش‌های ژنتیکی را شروع کردیم.»
با ارزان‌تر و رایج‌تر شدن توالی‌یابی ژنتیکی، خصوصاً در جمعیت‌های دورافتاده، می‌توانیم شاهد ظهور تعداد بیشتری از این جهش‌ها باشیم. موگنسن می‌خواهد نمونه‌های بیشتری از گذشته را بررسی کند تا تصویر واضح‌تری از فراوانی این جهش ژنتیکی به‌دست آورد. اگر فراوانی آن به‌اندازه‌ی کافی زیاد باشد، اضافه‌کردن این جهش ژنتیکی به غربالگری نوزادان در کشورهای دارای جمعیت اینوئیت منطقی خواهد بود. برای مثال، پیامد این مسئله می‌تواند آن باشد که کودکان حامل جهش مذکور واکسن MMR را دریافت نخواهند کرد.
بسیاری از دانش ایمنی‌شناسی موجود طی کار روی مدل‌های حیوانی به‌دست آمده است که مدل نه‌چندان کاملی از پیچیدگی‌های دستگاه ایمنی انسان است. مواردی مانند مواردی که دانکن و موگنسن مستند کرده‌اند، می‌توانند نحوه‌ی عملکرد پروتئین‌های ایمنی مانند اینترفرون‌ها و مبارزه‌ی آن‌ها با عفونت را آشکار کنند و نشان دهند که آن‌ها چقدر حیاتی هستند. دانکن می‌گوید وقتی می‌توانید ببینید که در انسان‌های فاقد بخشی از سیستم ایمنی چه اتفاقی می‌افتد، این اساساً شاهدی قطعی از کاری است که آن بخش از سیستم ایمنی انجام می‌دهد.
دانشمندان تازه کشف بسیاری از معماهای ایمنی‌شناختی را شروع کرده‌اند که می‌توانند با جهش ژنتیکی توضیح داده شوند (خطاهای موروثی ایمنی). تا‌به‌امروز، بیش از ۴۰۰ مورد خطای موروثی ایمنی مستند شده است. ایوان زانونی، ایمنی‌شناس دانشکده پزشکی هاروارد و بیمارستان کودکان بوستون می‌گوید: «هرروز موارد بیشتری کشف می‌کنیم.»
ژان لوران کازانووا، رئیس آزمایشگاه ژنتیک انسانی بیماری‌های عفونی سنت‌گیلز در دانشگاه راکفلر، یکی از افرادی است که این جنبش را رهبری کرده است. کازانووا و همکارانش در همان شماره از مجله‌ای که یافته‌های موگنسن و دانکن منتشر شد، واریانت ژنتیکی مشابهی را در ۷ کودک از تبار جمعیت دورافتاده دیگری توصیف می‌کنند: پلینزی غربی. همه‌ی کودکان از تبار پلینزی غربی بودند و او می‌گوید: «فکر کردیم این مشاهده نمی‌تواند تصادفی باشد.»
اگرچه این بار جهش در ژنی بود که IFNAR1 را کد می‌کند؛ پروتئین دیگری که به اینترفرون‌های نوع یک متصل می‌شود. آن‌ها تصمیم گرفتند آزمایش کنند که آیا این واریانت ژنتیکی ممکن است منشأ پلینزی غربی داشته باشد و فراوانی آن ازطریق اثر بنیان‌گذار افزایش پیدا کرده باشد. بنابراین، آن‌ها جمعیت‌های سراسر اقیانوس آرام، از تایوان تا بخش شرقی پلینزی فرانسه را تجزیه‌و‌تحلیل کردند.
کازانووا می‌گوید: «در کمال تعجب متوجه شدیم این الل واقعاً منشأ پلینزی دارد. الل مذکور به‌خصوص در پلینزی غربی رایج بود. گفتنی است الل رایج اللی است که در بیش از ۱ درصد جمعیت دیده می‌شود.» همچنین، پژوهشگران متوجه شدند که این هفت کودک دربرابر واکسن MMR و واکسن تب زرد (دیگر واکسن حاوی ویروس زنده) واکنش‌های منفی نشان داده‌اند و براثر عفونت ویروسی به‌شدت بیمار شده‌اند. چهار کودک از هفت کودک بیمار از دنیا رفتند؛ اما پژوهشگران موافق بودند که علامت اصلی این واریانت واکنش منفی دربرابر واکسن MMR بود.
پس از انتشار مقاله، مقام‌های بهداشت استرالیا به ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی هشدار دادند که کودکان دارای تبار پلینزی غربی که در هفته‌های پس از دریافت واکسن MMR به‌شدت بیمار می‌شوند، ممکن است به ارزیابی نیاز داشته باشند تا مشخص شود که آیا دچار کمبود ایمنی هستند.
کازانووا می‌گوید مسئله‌ی شگفت‌آور این است که حتی بدون اینترفرون‌های نوع یک، افراد ممکن است بتوانند هنوز با بسیاری از ویروس‌ها مقابله کنند. طبق استدلال او، اگر این پروتئین‌ها در مبارزه با تمام عفونت‌های ویروسی حیاتی بودند، جهش‌های IFNAR1 یا IFNAR2 در جمعیت‌های دورافتاده این‌‌قدر شایع نمی‌شد.
موضع زانونی کمی متفاوت است. او فکر می‌کند دوربودن این جمعیت‌ها از آن‌ها دربرابر مواجهه با تمام ویروس‌هایی که مردم در سرزمین اصلی ممکن است با آن‌ها مواجه شوند، محافظت می‌کند و این امر به واریانت مذکور اجازه می‌دهد به نسل‌های بعد منتقل شود. او می‌گوید: «این واقعیت که فراوانی این جهش در این جمعیت بسیار زیاد است، نشان می‌دهد برای این جهش در جمعیت عمومی قاره‌ی اصلی انتخاب منفی صورت گرفته است.»
موگنسن تئوری دیگری دارد. او می‌گوید ازآنجاکه این جهش بسیار شایع است، داشتن آن ممکن است مزیتی داشته باشد. برای مثال، دربرابر بیماری‌های عفونی دیگر مانند سل محافظت کند؛ اما این فقط یک حدس است. کازانووا می‌گوید افراد زیادی در سراسر جهان وجود دارند که این پروئین ایمنی را ندارند و این مسئله شگفت‌انگیز است.
