نوع جدیدی از ویرایش ژنوم برای اصلاح دقیق DNA ارائه شده است

تاکنون درمورد ویرایش ژن کریسپر شنیده‌اید؛ قیچی مولکولی که به دانشمندان اجازه می‌دهد تغییرات هدفمندی را در DNA موجود زنده ایجاد کنند. کریسپر به‌عنوان درمانی برای بیماری سلول داسی‌شکل، اختلال خونی مرتبطی به نام تالاسمی بتا، فرم نادری از نابینایی و بیماری ویرانگری به نام آمیلوئیدوز ترانس‌تیرتین که در آن پروتئین معیوبی در بدن تجمع پیدا می‌کند، امیدوارکننده ظاهر شده است.

در هریک از موارد فوق، دانشمندان از کریسپر برای حذف DNA مشکل‌ساز به‌منظور درمان بیماری استفاده می‌کنند. اما مواردی وجود دارد که در آن ممکن است بهتر باشد که ژن دست‌نخورده باقی بماند و به‌جای آن، به دقت تنظیم شود. اینجا است که ویرایش اپی‌ژنتیک سودمند است.

اپی‌ژنتیک مطالعه تغییرات شیمیایی است که در طول زندگی در DNA اتفاق می‌افتد که به‌نوبه‌ی خود بیان ژن‌ها را تحت‌تأثیر قرار می‌دهد. این تغییرات می‌تواند نتیجه‌ی رفتار فرد (مانند رژیم غذایی یا استعمال دخانیات) یا مواجهه‌های محیطی (مانند قرارگرفتن درمعرض سموم یا اشعه فرابنفش) باشد.

اپی‌ژنتیک نوعی حافظه مولکولی و منعکس‌کننده تجربیاتی است که در طول سال‌های عمر خود با آن‌ها مواجه شده‌ایم. به‌ همین‌ دلیل است که در دوقلوهای همسانی که کد DNA یکسانی دارند، یکی ممکن است به سرطان مبتلا شود درحالی‌که دیگری سالم بماند. درحالی‌که ویرایش ژن متکی بر تغییر خود کد DNA محسوب می‌شود، ویرایش اپی‌ژنتیک شامل تنظیم کاهشی یا افزایشی بیان ژن‌های انفرادی است.

ژن‌ها حاوی دستورالعمل‌هایی برای ساخت پروتئین‌های حیاتی هستند و بیان آن‌ها فرایندی است که طی آن ژنی برای ساخت آن‌ها روشن یا فعال می‌شود. اگر درمورد ژن‌های خود به‌عنوان دکمه‌های صدا روی صفحه‌ی‌ صوتی فکر کنید، ویرایش اپی‌ژنتیک میزان بلند بودن یا ملایم بودن تنظیمات آن‌ها را کنترل می‌کند. آزمایش روی این کنترل‌های صدا حوزه جدیدی از علم است، اما مطالعه‌ای که ماه مه در مجله Science Advances منتشر شد، نگاهی جذاب به کاربردی احتمالی دارد: مقابله با تأثیری که مصرف الکل در دوران نوجوانی بر عملکرد ژن‌های ما دارد.

در پژوهش‌های گذشته، دانشمندان دریافته بودند که نوشیدن زیاد الکل در دوران نوجوانی شیمی مغز را در ناحیه آمیگدال تغییر می‌دهد. آمیگدال بخش کوچک و بادامی‌شکلی در مغز است که پاسخ‌های ترس و لذت را کنترل می‌کند. آن‌ها دریافتند که هم در جوندگان و هم در انسان‌ها، به‌نظر می‌رسد قرار گرفتن درمعرض الکل در اوایل زندگی بیان ژنی به نام Arc را کاهش دهد. این ژن یکی از تنظیم‌کننده‌های اصلی انعطاف‌پذیری یا توانایی مغز برای سازگاری براساس تجربه است. کاهش بیان ژن Arc با گرایش به دچار شدن به اضطراب و اختلال مصرف الکل در بزرگسالی همراه است.

برای مطالعه جدید، گروهی از پژوهشگران به سرپرستی سبهاش پاندی، استاد روانپزشکی دانشگاه ایلینوی شیکاگو می‌خواستند ببینند که آیا می‌توانند با ویرایش اپی‌ژنتیک ژن Arc در آمیگدال موش‌ها، این تغییر را معکوس کنند. آن‌ها شکل اصلاح‌شده‌ای از کریسپر را ایجاد کردند که به‌جای ویرایش یا حذف ژن، بیان آن را افزایش می‌داد. آن‌ها سپس آن را به مغز موش‌های بالغی تزریق کردند که در جریان نوجوانی (معادل ۱۰ تا ۱۸ سالگی برای انسان) درمعرض الکل قرار گرفته بودند. این مواجهه اولیه به معنای آن بود که بیان Arc از قبل در حیوانات بالغ کاهش پیدا کرده بود. پاندی می‌گوید:

ما هسته مرکزی آمیگدال را هدف قرار دادیم، زیرا مرکز مهمی برای پردازش اطلاعاتی است که وارد مغز می‌شود و همچنین مرکزی برای اضطراب، ترس و رفتار مصرف الکل است.

تزریق کریسپر بیان Arc را به سطوح پایه برگرداند؛ چیزی که پاندی از آن به‌عنوان ریست فکتوری یا بازگشت به تنظیمات کارخانه برای مغز یاد می‌کند. پس‌ از‌ آن، این جوندگان الکل کمتری مصرف می‌کردند و کمتر مضطرب بودند. پژوهشگران این تغییرات را با آزمایش‌های رفتاری ازجمله نحوه رفتار موش‌ها در ابزاری به نام elevated plus maze اندازه‌گیری ‌کردند.

این مارپیچ که به شکل علامت جمع است، از دو بازو تشکیل شده که درمعرض هوای آزاد قرار دارد و دو بازو که محصور است. هرچه جوندگان استرس بیشتری داشته باشند، کمتر تمایل دارند در بخش‌هایی از مارپیچ بمانند که درمعرض هوای آزاد قرار دارد. پاندی می‌گوید:

هیچ نشانه‌ای مبنی بر اینکه رفتار نوشیدن آن‌ها به سطح پایه برگشته است، مشاهده نکردیم، بنابراین، فکر کردیم که شاید ویرایش اپی‌ژنتیک اثر طولانی‌مدتی را ایجاد می‌کند. فکر می‌کنم باید پژوهش‌های بیشتری انجام شود تا متوجه شویم چگونه از این نتایج می‌توان برای ایجاد درمانی در انسان‌ها استفاده کرد، اما من بسیار امیدوارم.

برای آزمایش این موضوع که آیا ژن Arc واقعاً مسئول این نتیجه است، پژوهشگران همچنین تزریق کریسپری را طراحی کردند که بیان ژن مذکور را کاهش می‌داد. آن‌ها آن را روی موش‌های صحرایی که در نوجوانی درمعرض الکل قرار نگرفته بودند، آزمایش کردند. پس از تزریق، موش‌ها اضطراب بیشتری داشتند و نسبت‌ به قبل الکل بیشتری مصرف می‌کردند.

براساس این مطالعه، این احتمال وجود دارد که بتوان حافظه مولکولی انسان را اصلاح یا حتی پاک کرد. فیودور اورنوف، استاد ژنتیک دانشگاه کالیفرنیا برکلی می‌گوید:

من عمیقاً تحت‌تأثیر این کار قرار گرفتم که نشان می‌دهد تغییر خاطره‌ای که یک ژن از تجربیاتش دارد، امکان‌پذیر است… اما موش‌ها انسان نیستند و نباید سریعاً نتیجه‌گیری کنیم. فاصله میان درمان موش و تزریق ویرایشگر اپی‌ژنتیک به انسان مبتلا به اعتیاد به الکل بسیار زیاد است.

با‌وجوداین، اورنوف که هم‌بنیان‌گذار شرکت Tune Therapeutics است که در زمینه‌ی ویرایش اپی‌ژنتیک کار می‌کند، می‌تواند شاهد آزمایش چنین درمانی در افراد دچار اعتیاد به الکل باشد که چندین بار پس از درمان، بیماری آن‌ها عود کرده و گزینه درمانی دیگر‌ی ندارند.

با‌این‌حال، همانند ویرایش مستقیم ژن‌ها، ممکن است تغییر بیان ژن‌ها پیامدهای ناخواسته‌ای را به همراه داشته باشد. ازآنجا که Arc یک ژن تنظیم‌کننده است که در انعطاف‌پذیری مغز نقش دارد، تغییر بیان آن می‌تواند اثراتی فراتر از اعتیاد به الکل داشته باشد. بتسی فرگوسن، استاد ژنتیک دانشگاه بهداشت و علوم اورگن که مکانیسم‌های اپی‌ژنتیک را در اعتیاد و اختلالات روانپزشکی دیگر مطالعه می‌کند، می‌گوید: «نمی‌دانیم که درنتیجه‌ی این تغییر، چه رفتارهای دیگری تغییر خواهند کرد.»

یکی دیگر از عوامل مشکل‌ساز دیگر این است که براثر مصرف الکل بیان ده‌ها و شاید صدها ژن در طول زمان تغییر خواهد کرد. در انسان‌ها ممکن است نتوان به‌سادگی بیان Arc را که تنها یکی از ژن‌های درگیر است، افزایش داد. درحالی‌که ممکن است تصور شود که راه‌حل این مشکل، اصلاح همه آن ژن‌ها است، دستکاری بیان تعداد زیادی ژن به‌طور هم‌زمان می‌تواند مشکل‌ساز باشد.

علاوه‌بر‌این، مشخص نیست که اثرات چنین ویرایشی تا چه مدت می‌تواند دوام داشته باشد. به‌گفته‌ی فرگوسن، تغییرات اپی‌ژنتیکی که به‌طور طبیعی رخ می‌دهد، می‌تواند موقتی یا دائمی باشد. برخی از آن‌ها حتی می‌تواند به نسل‌های آینده منتقل شود. به‌طورکلی، او ایده استفاده از ویرایش اپی‌ژنتیک برای درمان اعتیاد به الکل را جذاب می‌بیند، اما ترجیح می‌دهد تکرار نتایج و آزمایش درمان کریسپر را در حیوانات بزرگ‌تری ببیند که شباهت بیشتری به انسان دارند. چنین روزی ممکن است خیلی دور نباشد، زیرا چندین شرکت اخیراً به منظور تجاری‌سازی ویرایش اپی‌ژنتیک راه‌اندازی شده‌اند.

در شرکت Navega Therapeutics که در سن‌دیگو مستقر است، پژوهشگران درحال مطالعه نحوه درمان مزمن با کاهش بیان ژنی به نام SCN9A هستند. وقتی بیان این ژن بالا باشد، سیگنال‌های درد زیادی ارسال می‌کند. اما حذف این ژن ایده بدی است، زیرا مقداری درد مفید است و وقتی مشکلی در بدن وجود دارد، سیگنال می‌دهد (در موارد نادر، افراد دارای جهش SCN9A که این ژن را غیرفعال می‌کند، دربرابر درد مصون هستند. این مسئله آن‌ها را نسبت به جراحاتی که قادر به احساس کردن آن نیستند، آسیب‌پذیر می‌کند). در آزمایش‌هایی که در Navega انجام شده است، به‌نظر می‌رسد ویرایش اپی‌ژنتیک در موش‌ها درد را برای چندین ماه سرکوب می‌کند.

در همین حین، شرکت Tune Therapeutics قصد دارد از ویرایش اپی‌ژنتیک برای طیف وسیعی از بیماری‌ها ازجمله سرطان و بیماری‌های ژنتیکی استفاده کند. اگرچه اورنوف ویرایش اپی‌ژنتیک را نوش‌دارویی برای درمان اعتیاد به الکل نمی‌بیند، فکر می‌کند این مطالعه اثبات مفهوم نشان می‌دهد که ممکن است بتوان تجریبات ژن‌ها را بازنویسی کرد تا برخی از آسیب‌های ناشی از سوء مصرف الکل در نوجوانی را معکوس کرد.